2-bo‘lim. Tibbiy genetika

Tibbiy genetika irsiy axborotning tuzilishi, uzatilishi, o‘zgarishi va kasalliklar rivojlanishidagi ahamiyatini o‘rganadi. Irsiy kasallik tug‘ma kasallik bilan aynan bir xil emas: Xantington kasalligi katta yoshda namoyon bo‘lishi mumkin, homiladorlikdagi alkogol ta’siridan yuzaga kelgan nuqson esa tug‘ma bo‘lsa-da Mendelcha irsiylanmaydi.

DNK adenin, timin, guanin va sitozindan tuzilgan ikki zanjirli molekula. Gen — funksional RNK yoki oqsil hosil qilish uchun zarur axborot saqlovchi DNK bo‘lagi; barcha genlar oqsil kodlamaydi. Odamda taxminan 20 ming oqsil kodlovchi gen mavjud. Genom yadro va mitoxondrial genetik axborotni qamrab oladi. Somatik hujayralarda odatda 46 xromosoma, gametalarda 23 xromosoma mavjud.

Lokus genning xromosomadagi joyi, allel shu lokusdagi variantdir. Gomozigota — bir xil, geterozigota — turlicha allellar. Kompaund geterozigotalik bir genning ikki nusxasida turli patogen variantlar mavjudligini anglatadi. Genotip genetik tuzilish, fenotip esa genlar va muhit ta’siridagi namoyon bo‘lgan belgilar majmuasidir.

Mutatsiyalar: sinonim (aminokislota o‘zgarmaydi), missens (aminokislota almashadi), nonsens (erta stop-kodon), freymshift (o‘qish ramkasi siljishi), splaysing (RNK ishlanishi buzilishi), deletsiya va duplikatsiya (DNK nusxa soni o‘zgarishi). Har bir variant kasallik chaqirmaydi; klinik tasnif patogen, ehtimol patogen, ahamiyati noma’lum (VUS), ehtimol benign va benign toifalarini ajratadi. VUS tashxisni yakka o‘zi tasdiqlamaydi.

Penetrantlik genotipning fenotipga chiqish ehtimoli; ekspressivlik belgilar og‘irligining o‘zgaruvchanligi. Pleyotropiya bitta genning turli organlarga ta’siri; epistaz esa bir genning boshqasiga ta’siri. Mozaitsizm bitta zigotadan kelgan genetik farqli hujayralar; ximerizm turli zigotalardan kelgan hujayralar mavjudligidir.

Genetik diagnostika: kariotiplash xromosoma soni va yirik tuzilish o‘zgarishlarini; FISH tanlangan hududlarni; xromosoma mikromassivi (CMA) nusxa soni o‘zgarishlarini; PZR maqsadli DNK qismlarini; NGS ko‘plab genlarni tekshiradi. CMA muvozanatli translokatsiyani odatda ko‘rsatmaydi. Uch avlodlik shajara, klinik fenotip va molekulyar natija birgalikda baholanadi.

Autosom-dominant irsiylanishda genning bir nusxasidagi patogen variant yetarli bo‘lishi mumkin. Geterozigot ota yoki onadan variantning har bir farzandga o‘tish ehtimoli odatda 50%. Marfan sindromi, axondroplaziya, neyrofibromatoz va Xantington kasalligi misoldir. To‘liq bo‘lmagan penetrantlik, de novo mutatsiya va mozaitsizm sabab kasallik har avlodda ko‘rinmasligi mumkin.

Autosom-retsessiv irsiylanishda odatda ikkala nusxada patogen variant bo‘ladi. Ikkala ota-ona bir kasallik tashuvchisi bo‘lsa, har homiladorlikda 25% kasal, 50% tashuvchi va 25% ikki patogen variantni ham olmagan farzand ehtimoli mavjud. Misollar: fenilketonuriya, mukovissidoz, galaktozemiya, SMAning ko‘plab shakllari. Qarindosh nikohida bir xil noyob variant uchrash ehtimoli ortadi.

X-retsessiv kasalliklar erkaklarda ko‘proq namoyon bo‘ladi. Tashuvchi onaning har o‘g‘lida variantni olish xavfi 50%, har qizida tashuvchi bo‘lish ehtimoli 50%. Kasal ota X xromosomasini o‘g‘liga bermaydi, qizlariga uzatadi. Gemofiliya, Dyushen mushak distrofiyasi, G6FD yetishmovchiligi misol. Ayol tashuvchilarda ham X-inaktivatsiya tufayli klinik belgilar uchrashi mumkin.

X-dominant irsiylanishda kasal otaning barcha qizlari tegishli variantni oladi, o‘g‘illari olmaydi. X-bog‘liq gipofosfatemiya va incontinentia pigmenti misoldir. Y-ga xos gen variantlari otadan o‘g‘ilga o‘tadi; AZF mikrodeletsiyalari spermatogenez buzilishi bilan bog‘liq. SHOX geni Y-ga xos emas, X va Y psevdoautosom hududida joylashgan.

Digenik irsiylanishda ikki turli gendagi variantlar birgalikda kasallikni yuzaga chiqaradi. Genetik maslahatda penetrantlik, ekspressivlik, de novo o‘zgarish, reproduktiv xavf va test cheklovlari hisobga olinadi.

Mitoxondrial DNK odatda ona orqali o‘tadi, lekin uni olgan barcha farzandlarda kasallik bir xil namoyon bo‘lmaydi. Geteroplazmiya sog‘lom va mutatsiyali mitoxondrial DNK nusxalarining birga mavjudligidir. Energiya talabi yuqori miya, yurak, skelet mushaklari va ko‘rish tizimi ko‘proq zararlanishi mumkin. MELAS — laktat atsidozi va insultsimon epizodlar, MERRF — mioklonik epilepsiya, Leber optik neyropatiyasi — markaziy ko‘rish pasayishi bilan kechishi mumkin.

Nukleotid takrorlarining kengayishi: HTT genida CAG — Xantington; FMR1 genida CGG — mo‘rt X; DMPK genida CTG — miotonik distrofiya 1-tur; FXN genida GAA — Fridreyx ataksiyasi. Takrorlar sonining avlodlararo ortishi va kasallikning ertaroq boshlanishi antisipatsiya deyiladi; bu har bir oilada bir xil kuzatilmaydi.

Genomik imprintingda genning ota yoki onadan kelgan nusxasi epigenetik boshqariladi. Prader–Villi sindromi 15q11–q13 hududida otadan kelgan genlar ekspressiyasi yo‘qolishi bilan bog‘liq: chaqaloqda gipotoniya va emish sustligi, keyinchalik kuchli ishtaha, semirish va gipogonadizm. Angelman sindromida miya to‘qimasida onadan kelgan UBE3A funksiyasi yo‘qoladi: og‘ir nutq buzilishi, ataksiya, tutqanoq va rivojlanishdan orqada qolish kuzatiladi.

Bekvit–Videman spektri 11p15 imprinting buzilishlari bilan bog‘liq: makroglossiya, tana asimmetriyasi, kindik devori nuqsonlari, neonatal gipoglikemiya va embrional o‘smalar xavfi. Silver–Rassell sindromida o‘sish cheklanishi, past bo‘y, nisbatan katta bosh va tana asimmetriyasi kuzatilishi mumkin. Uniparental dizomiya ikki gomologik xromosomaning bitta ota-onadan kelishidir.

Daun sindromi 21-xromosoma genetik materialining ortiqchaligi bilan bog‘liq. Erkin trisomiya, Robertson translokatsiyasi va mozaitsizm uchraydi. Gipotoniyaga moyillik, epikantus, ko‘z yoriqlarining yuqoriga yo‘nalishi, yassi yuz profili, kaftdagi yagona ko‘ndalang burma va sandal bo‘shlig‘i kuzatilishi mumkin. Atrioventrikulyar septal nuqson, duodenal atreziya, Xirshprung kasalligi, qalqonsimon bez, eshitish va ko‘rish buzilishlari tekshiriladi. Tashxis kariotip bilan tasdiqlanadi.

Edvards sindromi — trisomiya 18: homila o‘sish cheklanishi, kichik pastki jag‘, ensa bo‘rtishi, barmoqlarning ustma-ust joylashishi, «tebranma o‘rindiq» oyoq kafti, yurak va buyrak nuqsonlari. Prognoz ko‘pincha og‘ir, ammo individual farq qiladi. Lab-tanglay yorig‘i ham uchrashi mumkin.

Patau sindromi — trisomiya 13: goloprozensefaliya, lab-tanglay yorig‘i, mikroftalmiya, polidaktiliya, bosh terisi aplaziyasi, yurak nuqsonlari va omfalotsele. Og‘irlik darajasi individual baholanadi.

Terner sindromida 45,X, mozaitsizm yoki X-xromosoma tuzilish o‘zgarishlari kuzatiladi. Past bo‘y, qanotsimon bo‘yin, tug‘ilganda limfedema, tuxumdon yetishmovchiligi, aorta koarktatsiyasi, ikki tavaqali aorta qopqog‘i va buyrak anomaliyalari mumkin. O‘sish gormoni, jinsiy rivojlanishni gormonal qo‘llab-quvvatlash va aorta kuzatuvi ko‘rsatmaga qarab amalga oshiriladi.

Klaynfelter sindromining klassik kariotipi 47,XXY. Kichik qattiq moyaklar, gipogonadizm, ginekomastiya, uzun oyoq-qo‘llar va spermatogenez buzilishi kuzatiladi. Ayrim bemorlarda reproduktiv yordam imkoniyatlari mavjud.

Nunan sindromi RAS/MAPK signal yo‘li genlari bilan bog‘liq. Past bo‘y, qanotsimon bo‘yin, ko‘krak deformatsiyasi, o‘pka klapani stenozi yoki gipertrofik kardiomiopatiya kuzatiladi. Bu Terner sindromining erkaklardagi shakli emas.

Volf–Xirshxorn sindromi 4p deletsiya bilan bog‘liq. O‘sish cheklanishi, mikrotsefaliya, keng burun ko‘prigi, gipertelorizm, tutqanoq va rivojlanish buzilishi uchraydi. Og‘irlik deletsiya hajmiga bog‘liq.

Cri-du-chat sindromi 5p deletsiya bilan bog‘liq. Chaqaloqda mushuk miyovlashiga o‘xshash yig‘i, mikrotsefaliya, gipotoniya, nutq va rivojlanish kechikishi xos. Yig‘i hiqildoq va asab tizimi rivojlanishidagi o‘zgarishlar bilan bog‘liq.

Vilyams–Byuren sindromi 7q11.23 mikrodeletsiyasi bilan bog‘liq, ELN geni ko‘pincha zararlanadi. Supravalvulyar aorta stenozi, o‘ziga xos yuz tuzilishi, rivojlanish qiyinchiliklari, ayrim hollarda giperkalsiyemiya va tovushga sezgirlik kuzatiladi. Xulq-atvor barcha bemorlarda bir xil emas.

DiJorji yoki 22q11.2 deletsiya sindromida konotrunkal yurak nuqsonlari, tanglay anomaliyalari, timus gipoplaziyasi, T-limfotsit yetilishining buzilishi va paratireoid disfunksiya sabab gipokalsiyemiya bo‘lishi mumkin. Barcha bemorlarda timus yoki T-hujayralar butunlay yo‘q bo‘lmaydi. Yurak, immunologik, endokrin va rivojlanish kuzatuvi zarur.

WAGR sindromi 11p13 deletsiya bilan bog‘liq. WT1 va PAX6 genlari zararlanishi natijasida Vilms o‘smasi xavfi, aniridiya, siydik-tanosil anomaliyalari va rivojlanish buzilishi uchrashi mumkin. Buyrak o‘smasi skriningi va oftalmologik kuzatuv muhim.

Mikrodeletsiyalarni aniqlashda CMA ko‘p holatda foydali; ma’lum hududga yo‘naltirilgan FISH yoki boshqa molekulyar testlar ham qo‘llanadi.

DNKni tuzatish yoki genom barqarorligini saqlash tizimlari buzilganda xromosoma shikastlanishi ortadi. Ko‘plab sindromlarda o‘sma xavfi yuqori, ammo har birida klinik ko‘rinish va xavf darajasi farqlanadi.

Fankoni anemiyasi DNKning interstrand cross-link shikastlarini tuzatish mexanizmi buzilishi bilan bog‘liq. Suyak ko‘migi yetishmovchiligi, pansitopeniya, bosh barmoq va bilak anomaliyalari, pigment dog‘lari, buyrak nuqsonlari va o‘sma xavfi kuzatiladi. Diagnostikada diepoksibutan yoki mitomitsin C bilan xromosoma sinish testi va molekulyar tahlil qo‘llanadi. Ayrim bemorlarda gematopoetik ildiz hujayra transplantatsiyasi kerak bo‘ladi.

Ataksiya-teleangiektaziya ATM genidagi biallel variantlar bilan bog‘liq. Bolalikda progressiv ataksiya, ko‘z va teri teleangiektaziyalari, immunitet buzilishi, takroriy infeksiyalar va limfoid o‘smalar xavfi kuzatiladi. Ionlashtiruvchi nurlanishga yuqori sezgirlik hisobga olinadi.

Blyum sindromi BLM genidagi o‘zgarishlar bilan bog‘liq. Past bo‘y, quyoshga sezgir yuz eritemasi, immunologik muammolar va turli o‘smalar xavfi ortadi. Opa-singil xromatidlar almashinuvining ko‘payishi xos laborator belgidir.

Pigmentli kseroderma ultrabinafsha nurlari shikastlagan DNKni tuzatish buzilishi bilan bog‘liq. Quyoshga sezgirlik, erta pigmentatsiya va teri o‘smalari rivojlanishi mumkin. Asosiy profilaktika — UV himoya va muntazam dermatologik kuzatuv.

Malformatsiya — organning dastlabki shakllanishidagi ichki buzilish; deformatsiya — normal shakllangan tuzilmaning tashqi mexanik kuch bilan o‘zgarishi; disrupsiya — avval normal rivojlangan to‘qimaning tashqi omil sabab shikastlanishi; displaziya — to‘qima tuzilishi va tashkil topishidagi buzilishdir.

VACTERL assotsiatsiyasi umurtqa (V), anal atreziya (A), yurak (C), traxeoezofageal (TE), buyrak (R) va qo‘l-oyoq (L) anomaliyalarining birgalikda uchrashini bildiradi. U yagona gen kasalligi deb qabul qilinmaydi; boshqa sindromlardan farqlanadi.

Potter ketma-ketligida uzoq davom etgan og‘ir oligogidramnion mexanik siqilish, oyoq deformatsiyasi va o‘pka gipoplaziyasiga olib keladi. Sabablar: ikki tomonlama buyrak ageneziyasi, siydik yo‘li obstruksiyasi yoki qog‘onoq pardasining erta yorilishi. Eng xavfli asorat — o‘pka gipoplaziyasi.

Mo‘rt X sindromi FMR1 genidagi CGG takrorlarining kengayishi va gen faoliyatining susayishi bilan bog‘liq. Intellektual rivojlanish buzilishi, nutq kechikishi, autistik xususiyatlar, katta quloqlar, uzun yuz, bo‘g‘im gipermobilligi va balog‘atdan keyin makroorxidizm kuzatilishi mumkin.

Axondroplaziya FGFR3 genining funksiyani kuchaytiruvchi variantlari sabab tog‘ay orqali suyaklanishning susayishidir. Qo‘l-oyoqlarning proksimal qismlari kalta, gavda nisbatan saqlangan, peshona bo‘rtgan bo‘ladi. Foramen magnum torayishi, uyqu apnoesi va spinal stenoz nazorat qilinadi; intellekt odatda saqlanadi.

Marfan sindromi FBN1 geniga bog‘liq biriktiruvchi to‘qima kasalligi. Araxnodaktiliya, uzun oyoq-qo‘llar, ko‘krak deformatsiyasi, ko‘z gavhari siljishi va aorta ildizi kengayishi mumkin. Aorta disseksiyasi va yorilishi eng xavfli asoratlardandir. Exokardiografik kuzatuv va ko‘rsatmaga qarab medikamentoz yoki jarrohlik profilaktika zarur.

Elers–Danlos sindromlari biriktiruvchi to‘qima kasalliklarining genetik turli guruhidir. Teri cho‘ziluvchanligi, bo‘g‘im gipermobilligi, to‘qima mo‘rtligi kuzatiladi. Tomirli turida COL3A1 variantlari arteriya va ichki a’zolar yorilishi xavfini oshiradi; barcha turlarda xavf bir xil emas.

Nomukammal osteogenezning ko‘p shakllari COL1A1 yoki COL1A2 bilan bog‘liq. Takroriy sinish, suyak deformatsiyasi, ko‘k sklera, dentinogenez imperfekta va eshitish buzilishi mumkin. Davolash ortopedik yordam, fizioterapiya va ayrim bemorlarda bisfosfonatlarni o‘z ichiga oladi.

Skrining kasallik ehtimolini hisoblaydi; diagnostik tekshiruv esa genetik o‘zgarishni tasdiqlashga qaratiladi. Skriningdagi yuqori xavf kasallik albatta mavjudligini anglatmaydi.

Birinchi trimestrda odatda 11–13 hafta 6 kun oralig‘ida PAPP-A, erkin beta-hCG, homilaning bo‘yin orqa shaffofligi (NT), ona yoshi va boshqa omillar asosida xavf hisoblanadi.

Ikkinchi trimestr uchlik sinamasi AFP, hCG va kon’yugatsiyalanmagan estriolni; to‘rtlik sinama esa qo‘shimcha inhibin A ni o‘lchaydi. Trisomiya 21 da AFP va estriol ko‘pincha past, hCG va inhibin A yuqori; trisomiya 18 da AFP, estriol va hCG ko‘pincha past bo‘ladi. Ochiq nerv nayi nuqsonida AFP ortishi mumkin. Bu ko‘rsatkichlar statistik belgilar bo‘lib, yakka o‘zi tashxis qo‘ymaydi.

NIPT onaning qonidagi asosan yo‘ldoshdan kelgan hujayrasiz DNK fragmentlarini tekshiradi. Trisomiya 21, 18 va 13 uchun sezgirligi yuqori bo‘lsa-da, diagnostik test emas. Ijobiy natija invaziv diagnostika bilan tasdiqlanishi kerak. Yo‘ldosh mozaitsizmi va boshqa biologik omillar noto‘g‘ri natijaga sabab bo‘lishi mumkin.

Xorion biopsiyasi odatda 10–13 haftalarda, amniotsentez esa 15-haftadan keyin bajariladi. Namunalarda kariotip, CMA yoki ko‘rsatmaga muvofiq molekulyar tahlillar o‘tkaziladi. Invaziv usullarda kichik, ammo mavjud asorat xavfi hisobga olinadi.

Tug‘ilgandan keyin ko‘p tizimli nuqsonlar, rivojlanishdan orqada qolish, gipotoniya, epilepsiya yoki metabolik buzilishlarda maqsadli genetik tekshiruv ko‘rib chiqiladi. Natija shajara, fenotip va laborator ma’lumotlar bilan solishtiriladi; oilaga genetik maslahat beriladi.